Magonjwa yanayoenezwa na mbu bado ni tatizo kubwa la afya ya umma duniani. Upinzani unaoongezeka wa wadudu wa magonjwa, kama vile Culex pipiens pallens, kwa dawa za kuua wadudu za kitamaduni unazidisha tatizo hili. Katika utafiti huu, mfululizo wa mseto mpya wa thiophene-isoquinoline ulibuniwa, kutengenezwa, na kutathminiwa kama dawa za kuua wadudu zinazoweza kutokea. Miongoni mwa misombo iliyotengenezwa, derivatives 5f, 6, na 7 zilionyesha shughuli muhimu ya kuua wadudu dhidi ya mabuu ya Culex pipiens pallens yenye thamani ya LC₅₀ ya 0.3, 0.1, na 1.85 μg/mL, mtawalia. Ikumbukwe kwamba derivatives zote kumi na mbili za thiophene-isoquinoline zilionyesha sumu kubwa zaidi kuliko kloridi ya wadudu ya organophosphate inayorejelewa (LC₅₀ = 293.8 μg/mL), ikithibitisha sumu bora ya misombo hii. Cha kufurahisha ni kwamba, 1a ya kati ya sintetiki (nusu-esta ya thiophene) ilionyesha nguvu ya juu zaidi (LC₅₀ = 0.004 μg/mL), na ingawa bado haijaboreshwa kikamilifu, nguvu yake bado ilizidi ile ya derivatives zote za mwisho. Uchunguzi wa kibiolojia wa kiufundi ulionyesha dalili kali za sumu ya neva, zikionyesha utendaji kazi wa kolinergic usiofaa. Uundaji wa molekuli na mienendo ya molekuli ulithibitisha uchunguzi huu, ukifichua mwingiliano mkali maalum na asetilikolinesterase (AChE) na kipokezi cha asetilikolini cha nikotini (nAChR), kikipendekeza utaratibu unaowezekana wa vitendo viwili. Mahesabu ya nadharia ya utendaji kazi wa msongamano (DFT) yalithibitisha zaidi sifa nzuri za kielektroniki na mvuto wa misombo inayofanya kazi. Utofauti wa kimuundo na nguvu ya juu ya mfululizo huu wa misombo inaweza kupunguza hatari ya upinzani mtambuka na kuwezesha mikakati ya usimamizi wa upinzani kupitia mzunguko au mchanganyiko wa misombo. Kwa ujumla, matokeo haya yanaonyesha kuwa mseto wa thiophene-isoquinoline ni chaguo linaloahidi kwa ajili ya maendeleo ya viuavijasumu vya kizazi kijacho vinavyolenga njia za neva za kifiziolojia za wadudu.
Mbu ni miongoni mwa waenezaji bora wa magonjwa ya kuambukiza, wakieneza vimelea mbalimbali hatari na kuwa tishio kubwa kwa afya ya umma duniani. Spishi kama vile Culex pipiens, Aedes aegypti, na Anopheles gambiae zinajulikana sana kwa kusambaza virusi, bakteria, na vimelea, na kusababisha mamilioni ya maambukizi na vifo vingi kila mwaka. Kwa mfano, Culex pipiens ni msambazaji mkuu wa virusi vya arbovirus kama vile virusi vya West Nile na virusi vya St. Louis encephalitis, pamoja na magonjwa ya vimelea kama vile malaria ya ndege. Utafiti wa hivi karibuni pia umeonyesha kuwa Culex pipiens ina jukumu muhimu katika msambazaji na uenezaji wa bakteria hatari kama vile Bacillus cereus na Staphylococcus warwickii, ambazo huchafua chakula na kuzidisha matatizo ya afya ya umma. Uwezo mkubwa wa kubadilika, kuishi, na upinzani wa mbu kwa njia za kudhibiti hufanya iwe vigumu kuzidhibiti na kusababisha tishio linaloendelea.
Dawa za kuua wadudu za kemikali ni zana muhimu katika kudhibiti mbu, hasa wakati wa milipuko ya magonjwa yanayoenezwa na mbu. Madarasa mbalimbali ya dawa za kuua wadudu, ikiwa ni pamoja na pyrethroids, organophosphates, na kabamates, hutumika sana kupunguza idadi ya mbu na maambukizi ya magonjwa. Hata hivyo, matumizi yaliyoenea na ya muda mrefu ya kemikali hizi yamesababisha wasiwasi mkubwa wa mazingira na afya ya umma, ikiwa ni pamoja na uharibifu wa mfumo ikolojia, athari mbaya kwa spishi zisizolengwa, na ukuaji wa haraka wa upinzani wa dawa za kuua wadudu kwa idadi ya mbu.11,12,13,14Upinzani huu hupunguza kwa kiasi kikubwa ufanisi wa dawa nyingi za kuua wadudu za kitamaduni, na kusisitiza hitaji la haraka la suluhisho bunifu za kemikali zenye mifumo mipya ya utekelezaji ili kukabiliana vyema na vitisho hivi vinavyobadilika.11,12,13,14Ili kushughulikia changamoto hizi kubwa, watafiti wanageukia mikakati mbadala kama vile udhibiti wa kibiolojia, uhandisi wa kijenetiki, na usimamizi jumuishi wa vekta (IVM). Mbinu hizi zinaonyesha ahadi ya udhibiti endelevu na wa muda mrefu wa mbu. Hata hivyo, wakati wa magonjwa ya milipuko na dharura, mbinu za kemikali zinabaki kuwa muhimu kwa mwitikio wa haraka.
Alkaloidi za Isoquinoline ni misombo muhimu yenye nitrojeni ambayo husambazwa sana katika ufalme wa mimea, ikiwa ni pamoja na familia kama vile Amaryllidaceae, Rubiaceae, Magnoliaceae, Papaveraceae, Berberidaceae, na Menispermaceae.30 Uchunguzi uliopita umethibitisha kwamba alkaloidi za isoquinoline zina shughuli mbalimbali za kibiolojia na sifa za kimuundo, ikiwa ni pamoja na kuua wadudu, kupambana na kisukari, kupambana na uvimbe, kuua vimelea, kupambana na uchochezi, kuua bakteria, kupambana na vimelea, antioxidant, kupambana na virusi vya ukimwi, na athari za kinga ya neva.
Katika utafiti huu, thamani za χ² kwa misombo yote zilikuwa chini ya kizingiti muhimu, na thamani za p zilikuwa juu ya 0.05. Matokeo haya yanathibitisha uaminifu wa makadirio ya LC₅₀ na yanaonyesha kuwa urejeshaji wa uwezekano unaweza kuelezea kwa ufanisi uhusiano ulioonekana wa kipimo-mwitikio. Kwa hivyo, thamani za LC₅₀ na fahirisi za sumu (TIs) zilizohesabiwa kulingana na kiwanja kinachofanya kazi zaidi (1a) zinaaminika sana na zinafaa kwa kulinganisha athari za sumu.
Ili kutathmini mwingiliano wa derivatives 12 mpya za thiophene-isoquinoline na mtangulizi wao 1a na malengo mawili muhimu ya niuroni ya mbu—asetilikolinesterasi (AChE) na kipokezi cha asetilikolini cha nikotini (nAChR)—tulifanya uundaji wa modeli ya uwekaji wa molekuli. Malengo haya yalichaguliwa kulingana na dalili za sumu ya neva zilizoonekana katika majaribio ya vifo vya mabuu, ikionyesha ishara ya niuroni iliyoharibika. Zaidi ya hayo, kufanana kwa kimuundo kwa misombo hii na organophosphates na neonicotinoids kunaunga mkono zaidi chaguo linalopendekezwa la malengo haya, kwani organophosphates na neonicotinoids hutoa athari zao za sumu kwa kuzuia AChE na kuamilisha nAChR, mtawalia.
Zaidi ya hayo, misombo kadhaa (ikiwa ni pamoja na 1a, 2, 5a, 5b, 5e, 5f, na 7) huingiliana na SER280. Mabaki ya SER280 yanahusika katika kuunda maumbo ya muundo wa fuwele na yanahifadhiwa katika muundo uliobadilishwa wa BT7. Utofauti huu wa njia za mwingiliano unaonyesha uwezo wa kubadilika wa misombo hii katika eneo linalofanya kazi, huku SER280 na GLU359 zikiweza kutumika kama maeneo ya nanga yanayoweza kubadilika chini ya hali ya kukwama. Mwingiliano wa mara kwa mara unaoonekana kati ya derivatives za sintetiki na mabaki muhimu kama vile GLU359 na SER280, ambazo ni vipengele vya triad inayojulikana ya kichocheo cha SER-HIS-GLU katika asetilikolinesterase ya binadamu (AChE), unaunga mkono zaidi dhana kwamba misombo hii inaweza kuwa na athari kubwa za kuzuia AChE kwa kuunganishwa na maeneo muhimu ya kichocheo.29,61,64
Ikumbukwe kwamba, kiwanja 6 na mtangulizi wake 1a vilionyesha shughuli yenye nguvu zaidi dhidi ya mabuu katika jaribio la kibiolojia, vikionyesha thamani za chini kabisa za LC₅₀ kati ya misombo katika mfululizo. Katika kiwango cha molekuli, kiwanja 6 kinaonyesha mwingiliano muhimu na kloridifos kwenye eneo la GLU359, huku kiwanja 1a kikiingiliana na BT7 iliyoongezwa tena kupitia kifungo cha hidrojeni hadi SER280. GLU359 na SER280 zote zipo katika muundo wa awali wa kuunganisha fuwele wa BT7 na ni vipengele vya utatu wa kichocheo uliohifadhiwa wa asetilikolinesterase (SER–HIS–GLU), ikiangazia umuhimu wa utendaji kazi wa mwingiliano huu katika kudumisha shughuli ya kuzuia ya misombo (Mchoro 10).
Kufanana kunakoonekana katika maeneo ya kufungamana kati ya derivatives za BT7 (ikiwa ni pamoja na BT7 ya asili na iliyotengenezwa upya) na kloridifos, hasa kwenye mabaki muhimu kwa shughuli za kichocheo, kunaonyesha kwa nguvu utaratibu wa kawaida wa kuzuia kati ya misombo hii. Kwa ujumla, matokeo haya yanathibitisha uwezo mkubwa wa derivatives za thiophene-isoquinolinone kama vizuizi vyenye nguvu sana vya asetilikolinesterasi kutokana na mwingiliano wao uliohifadhiwa na unaohusiana na kibiolojia.
Uhusiano mkubwa kati ya matokeo ya uwekaji wa molekuli na matokeo ya upimaji wa kibiolojia wa mabuu unathibitisha zaidi kwamba asetilikolinesterasi (AChE) na kipokezi cha asetilikolini cha nikotini (nAChR) ndizo shabaha kuu za sumu ya neva za derivatives za thiophene-isoquinoline zilizosanisiwa. Ingawa matokeo ya uwekaji wa kipokezi hutoa taarifa muhimu kuhusu mshikamano wa kipokezi-ligandi, inapaswa kutambuliwa kwamba nishati ya kumfunga pekee haitoshi kuelezea kikamilifu ufanisi wa kuua wadudu mwilini. Tofauti katika thamani za LC₅₀ kati ya misombo yenye sifa sawa za uwekaji wa kipokezi zinaweza kusababishwa na mambo kama vile utulivu wa kimetaboliki, unyonyaji, upatikanaji wa kibiolojia, na usambazaji kwa wadudu.⁶⁰,⁶⁴Hata hivyo, muundo wa kimuundo wenye mantiki, mshikamano wa juu wa vipokezi unaoigwa na simulizi ya kompyuta, na shughuli kali za kibiolojia zinaunga mkono kwa nguvu mtazamo kwamba AChE na nAChR ndizo wapatanishi wakuu wa sumu ya neva inayoonekana.
Kwa kumalizia, mseto wa thiophene-isoquinoline uliotengenezwa una vipengele muhimu vya kimuundo na utendaji kazi vinavyoendana kwa kiasi kikubwa na dawa za kuua wadudu zinazojulikana kama niuroni. Uwezo wao wa kufungamana kwa ufanisi na asetilikolinesterasi (AChE) na vipokezi vya asetilikolini vya nikotini (nAChRs) kupitia mifumo ya mwingiliano inayosaidiana huangazia uwezo wao kama dawa za kuua wadudu zenye shabaha mbili. Utaratibu huu wa pande mbili sio tu kwamba huongeza ufanisi wa kuua wadudu lakini pia hutoa mkakati mzuri wa kushinda mifumo iliyopo ya upinzani, na kufanya misombo hii kuwa wagombea wenye matumaini kwa ajili ya maendeleo ya mawakala wa kudhibiti mbu wa kizazi kijacho.
Miigaji ya mienendo ya molekuli (MD) hutumika kuthibitisha na kupanua matokeo ya uwekaji wa molekuli, kutoa tathmini ya kweli zaidi na inayotegemea wakati ya mwingiliano wa ligandi-lengo chini ya hali halisi ya kisaikolojia. Ingawa uwekaji wa molekuli unaweza kutoa taarifa muhimu ya awali kuhusu nafasi na miunganisho inayowezekana, ni modeli tuli na haiwezi kuhesabu unyumbufu wa vipokezi, mienendo ya kiyeyusho, au mabadiliko ya muda katika mwingiliano wa molekuli. Kwa hivyo, miigaji ya MD ni njia muhimu inayosaidia ya kutathmini uthabiti tata, uimara wa mwingiliano, na mabadiliko ya muundo katika ligandi na protini baada ya muda.60,62,71
Kulingana na sifa zao bora za kumfunga kwa asetilikolinesterasi (AChE) ikilinganishwa na kipokezi cha asetilikolini cha nikotini (nAChR), tulichagua molekuli mzazi 1a (yenye thamani ya chini kabisa ya LC₅₀) na kiwanja cha thiophene-isoquinolini 6 kinachofanya kazi zaidi kwa ajili ya simulizi za mienendo ya molekuli (MD). Lengo lilikuwa kutathmini kama umbo lao la kumfunga katika eneo amilifu la AChE lilibaki thabiti zaidi ya ns 100 za simulizi na kulinganisha tabia yao ya kumfunga na ile ya kloripirifos na kizuizi cha AChE kilichorudiwa chenye umbo la BT7.
Uigaji wa mienendo ya molekuli ulijumuisha kupotoka kwa wastani wa mraba wa mizizi (RMSD) ili kutathmini uthabiti wa jumla tata; kupotoka kwa wastani wa mraba wa mizizi (RMSF) ili kusoma unyumbufu wa mabaki; na uchanganuzi wa mwingiliano wa ligandi-kibali ili kubaini uthabiti wa vifungo vya hidrojeni, migusano ya haidrofobi, na mwingiliano wa ioni (Data ya Ziada). Ingawa thamani za RMSD na RMSF kwa ligandi zote zilibaki ndani ya safu thabiti, ikionyesha hakuna mabadiliko makubwa ya umbo katika tata ya ligandi ya AChE (Mchoro 12), vigezo hivi pekee havitoshi kuelezea kikamilifu tofauti katika uzito wa kufungamana kati ya misombo.
Muda wa chapisho: Desemba 15-2025